Introduzione: quando l’embrione è “bello” ma non attecchisce
Nella pratica quotidiana della procreazione medicalmente assistita esiste una situazione clinica che genera più frustrazione di ogni altra: la paziente che arriva al transfer con blastocisti di ottima morfologia, in alcuni casi già validate geneticamente con PGT-A, endometrio trilaminare di spessore adeguato, nessuna patologia uterina evidente, e che tuttavia non ottiene la gravidanza. Transfer dopo transfer, il test di gravidanza resta negativo, oppure si assiste a una positività biochimica che si spegne in pochi giorni.
È in questo scenario — quello che la letteratura definisce fallimento ripetuto di impianto (RIF, recurrent implantation failure) — che negli ultimi dieci anni ha preso corpo un filone di ricerca affascinante e ancora discusso: l’ipotesi che, in una quota non trascurabile di queste donne, il problema non sia l’embrione né l’utero in senso anatomico, ma il modo in cui il sistema immunitario materno accoglie o rifiuta l’embrione. Da questa ipotesi nasce l’interesse per il tacrolimus, un inibitore della calcineurina nato nel mondo dei trapianti d’organo e oggi impiegato, in dosi molto basse e in pazienti selezionate, come terapia immunomodulante a supporto dell’impianto embrionario.
L’embrione come semi-allotrapianto: il razionale immunologico
Per capire perché un farmaco antirigetto possa avere un ruolo nella fecondazione in vitro bisogna partire da un paradosso biologico. L’embrione porta con sé un patrimonio genetico per metà paterno: dal punto di vista immunologico è, a tutti gli effetti, un semi-allotrapianto, un tessuto parzialmente estraneo che l’organismo materno dovrebbe teoricamente riconoscere e attaccare. La gravidanza fisiologica è possibile solo perché nell’interfaccia materno-fetale si instaura una condizione di tolleranza immunologica attiva e finemente regolata.
Uno dei modelli più utilizzati per descrivere questo equilibrio è quello del bilanciamento Th1/Th2. I linfociti T helper di tipo 1 (Th1) producono citochine pro-infiammatorie come IFN-γ, TNF-α e IL-2 e sostengono la risposta cellulo-mediata, quella che coinvolge macrofagi e linfociti T citotossici. I Th2 producono invece IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 e favoriscono un assetto più tollerante. Nella finestra di impianto e nelle prime fasi della gravidanza l’equilibrio fisiologico si sposta verso un profilo Th2-prevalente; una prevalenza Th1 persistente, al contrario, viene interpretata come un assetto potenzialmente “da rigetto”, in cui i Th1 riconoscono la blastocisti come non-self, richiamano macrofagi e linfociti citotossici e ne compromettono l’attecchimento.
Lo stesso meccanismo è stato proposto anche per le fasi successive: dopo l’impianto, un eccesso di cellule Th1 nello spazio intervilloso potrebbe portare al riconoscimento dei villi come strutture estranee, con conseguente danno placentare, aborto e — secondo alcune osservazioni — complicanze ostetriche come preeclampsia, distacco di placenta e sindrome HELLP.
Accanto all’asse Th1/Th2, la ricerca ha chiamato in causa altri attori: le cellule NK periferiche e uterine, i linfociti T regolatori (Treg), l’asse Th17/Treg e il rapporto tra citochine pro- e anti-infiammatorie. Una revisione dedicata alle alterazioni immunitarie nel RIF sottolinea un concetto chiave: il RIF non è una condizione unica, ma un insieme eterogeneo di quadri, e non tutte le pazienti con fallimento di impianto hanno la stessa disfunzione immunitaria; per questo si parla oggi di terapie personalizzate sul profilo immunologico e non di protocolli uguali per tutte.
Che cos’è il tacrolimus e come agisce sull’impianto embrionario
Il tacrolimus è un macrolide immunosoppressore approvato originariamente per prevenire il rigetto nel trapianto d’organo solido. Il suo meccanismo d’azione è preciso: interrompe la comunicazione tra linfociti Th1, macrofagi e linfociti T citotossici, riducendo la spinta infiammatoria che si suppone ostacoli l’annidamento della blastocisti e la stabilità dei villi coriali nelle prime settimane.
A questo meccanismo “classico” si aggiungono dati sperimentali di grande interesse. Studi condotti su modelli animali obesi e diabetici hanno mostrato che l’immunosoppressione con tacrolimus migliora l’impianto e recupera l’espressione uterina del recettore del progesterone e dei suoi co-regolatori FKBP52 e PIASy nella fase di nidazione, con effetti confrontati direttamente a quelli della metformina. Questo suggerisce che l’azione del farmaco non sia solo “spegnere” l’infiammazione, ma anche modulare la recettività endometriale attraverso la via del progesterone.
Le evidenze cliniche: che cosa dicono gli studi
L’esperienza giapponese: dieci anni di dati
Il gruppo che ha maggiormente sviluppato questo approccio è giapponese. Nella loro esperienza, tra le donne con più di tre fallimenti di FIVET, circa il 37,7% presentava un rapporto Th1/Th2 elevato, suggestivo di un meccanismo immuno-mediato; una survey più recente ha confermato una proporzione analoga (35,9%), il che porta gli autori a stimare che circa un terzo dei casi di RIF possa avere una componente immunologica (Nakagawa et al., J Reprod Immunol 2025).
Nella serie iniziale il tasso di gravidanza clinica con tacrolimus era del 64,0%, e una rivalutazione recente dello stesso centro ha confermato un valore elevato, pari al 57,1% (Nakagawa et al., J Reprod Immunol 2025).
Il dato metodologicamente più interessante riguarda i transfer di blastocisti euploidi (cioè con anomalie cromosomiche già escluse tramite PGT-A), che permettono di isolare meglio la variabile endometriale-immunologica. In una coorte di 569 donne, applicando la soglia rivista di Th1/Th2 ≥11,8, le pazienti trattate con tacrolimus hanno mostrato un tasso di gravidanza clinica del 67,0% contro il 33,3% delle pazienti con lo stesso profilo immunologico alterato ma non trattate, mentre non emergevano differenze significative rispetto al gruppo di controllo con rapporto normale (Nakagawa & Sugiyama, Reprod Med Biol 2024).
Nelle donne con poliabortività (da 4 a 11 aborti pregressi), il confronto tra 71 trattate e 29 non trattate ha mostrato un tasso di nati vivi del 70,4% contro il 44,8% e una riduzione del tasso di aborto dal 55,2% al 29,6%, con un apparente gradiente dose-risposta (nati vivi 52,2% con 1 mg/die, 72,7% con 2 mg/die, 93,3% con ≥3 mg/die) (Nakagawa & Sugiyama, Reprod Med Biol 2024).
Selezione delle pazienti: il punto più delicato di tutto il percorso
Il messaggio più importante di questa letteratura non riguarda il farmaco, ma chi trattare. Il tacrolimus non è proposto come terapia per il RIF in generale, ma per quel sottogruppo che mostra un profilo immunologico coerente con un meccanismo di rigetto.
I criteri utilizzati nell’esperienza giapponese sono:
- rapporto Th1/Th2 ≥10,3 come soglia originaria per l’avvio del trattamento;
- rapporto Th1/Th2 ≥11,8 come soglia rivista;
- Treg <5,0% e rapporto Th17/Treg ≥0,6 come ulteriori indicatori .
La misurazione è eseguita su sangue periferico in citofluorimetria: i Th1 sono definiti come linfociti CD4+ con IFN-γ intracellulare e senza IL-4, i Th2 come CD4+ con IL-4 e senza IFN-γ (Nakagawa & Sugiyama, Reprod Med Biol 2024).
Va sottolineato che anche un rapporto Th1/Th2 molto basso non è considerato ottimale: in genere riflette un eccesso di Th2, con possibile incremento delle reazioni allergiche e attivazione autoimmune. L’obiettivo terapeutico, quindi, non è “abbassare l’immunità” ma riportare l’equilibrio in una finestra fisiologica.
Dosaggi, timing e monitoraggio
Gli schemi descritti in letteratura sono caratterizzati da dosi molto più basse di quelle usate nella trapiantologia:
- dose: da 1 a ≥5 mg/die, in monosomministrazione serale dopo cena, con dose scelta in funzione del rapporto Th1/Th2 (nell’esperienza in due centri: 2 mg/die per rapporti 11,8–18,9 e 3 mg/die per rapporti ≥19,0);
- inizio: circa 1–2 giorni prima del transfer embrionario nelle pazienti con RIF, oppure al test di gravidanza positivo nelle pazienti con poliabortività;
- prosecuzione: in gravidanza, guidata dal rapporto Th1/Th2 e dalla concentrazione sierica, con controlli a 12, 20, 28 e 34 settimane;
- sospensione: quando il rapporto Th1/Th2 scende a ≤10,3 (Nakagawa & Sugiyama, Reprod Med Biol 2024, Ohgi et al., Hum Reprod 2026).
Sulla durata in gravidanza è arrivato di recente un contributo importante: in una coorte retrospettiva bicentrica di 511 donne con rapporto Th1/Th2 elevato trattate con tacrolimus, la sospensione entro le 12 settimane non è risultata associata a un aumento del rischio di preeclampsia rispetto alla prosecuzione oltre il primo trimestre (6,9% nel gruppo con sospensione precoce, 5,8% nel gruppo 13–27 settimane, 9,5% nel gruppo che proseguiva fino a 28 settimane), né a differenze nell’incidenza di diabete gestazionale (Ohgi et al., Hum Reprod 2026).
Sicurezza in gravidanza: cosa sappiamo davvero
La preoccupazione più naturale, per una paziente a cui viene proposto un immunosoppressore in vista di una gravidanza, riguarda la sicurezza. I dati disponibili sono complessivamente rassicuranti, ma vanno letti per quello che sono.
Il tacrolimus è utilizzato da decenni nelle donne trapiantate che affrontano una gravidanza, e le serie pubblicate non hanno evidenziato effetti avversi rilevanti su feto e neonato; lo sviluppo neuromotorio dei bambini esposti in utero è risultato confrontabile a quello della popolazione generale. Il farmaco è classificato in categoria C secondo la vecchia classificazione FDA, e la formulazione delle indicazioni in gravidanza è stata modificata da “non consentita” a “somministrazione con beneficio atteso”. Dosi basse, inferiori a 4 mg/die, sono state giudicate sicure per la donna infertile, per la gestante e per il feto, e dosi di 2–3 mg/die non sono risultate associate a un aumento delle infezioni.
Prima di pensare all’immunologia: escludere tutto il resto
Nel percorso di una paziente con transfer ripetutamente fallito, la valutazione immunologica non è il primo passo, ma uno degli ultimi. Il fallimento di impianto può dipendere da fattori embrionari (aneuploidie, qualità della coltura), uterini (polipi, miomi sottomucosi, aderenze, adenomiosi, idrosalpinge, endometrite cronica), maschili (frammentazione del DNA spermatico), endocrini e metabolici (tiroide, insulino-resistenza, obesità, carenza di vitamina D), trombofilici, nonché dallo specifico protocollo di stimolazione e dalle modalità del transfer; età materna avanzata, fumo, BMI elevato e stress sono riconosciuti come fattori di rischio.
Solo a fronte di un percorso completo e di un profilo immunologico coerente ha senso discutere, caso per caso e con un consenso informato che espliciti l’incertezza delle evidenze, l’ipotesi di una terapia immunomodulante come il tacrolimus
Domande frequenti sul tacrolimus nella fecondazione assistita
Il tacrolimus aumenta le probabilità di impianto in tutte le pazienti?
No. Gli studi disponibili mostrano un beneficio nel sottogruppo con profilo immunologico alterato, in particolare rapporto Th1/Th2 elevato. Nelle pazienti con rapporto normale non emergono differenze significative rispetto ai controlli.
Quando si inizia e quando si sospende?
Negli schemi pubblicati la terapia inizia 1–2 giorni prima del transfer e, in caso di gravidanza, prosegue in base al rapporto Th1/Th2 e alla concentrazione sierica; la sospensione al termine del primo trimestre non è risultata associata a un aumento del rischio di preeclampsia o diabete gestazionale .
Le dosi sono le stesse dei trapianti?
No: sono molto più basse, tipicamente 1–4 mg/die, con concentrazioni sieriche di 1–4 ng/mL contro il range di 5–15 ng/mL dei trapianti .
È un trattamento raccomandato dalle linee guida europee?
Non come trattamento di routine. L’ESHRE non raccomanda il dosaggio delle citochine né la maggior parte delle terapie immunomodulanti nel RIF, e invita a limitare indagini e trattamenti a quelli con razionale e dati solidi.
Serve anche nella poliabortività?
Le evidenze nel campo dell’aborto ricorrente immuno-mediato sono, se possibile, ancora più incoraggianti in termini di nati vivi, ma provengono in larga parte da studi osservazionali e centri singoli.
Conclusioni: una promessa da confermare, non una scorciatoia
Il tacrolimus rappresenta oggi uno degli esempi più interessanti di medicina riproduttiva di precisione: un farmaco con un meccanismo d’azione noto, applicato a un sottogruppo identificabile con un biomarcatore misurabile, con un razionale biologico che tiene insieme immunologia del rigetto e recettività endometriale mediata dal progesterone. Le metanalisi disponibili convergono su un aumento dei nati vivi e delle gravidanze cliniche e su una riduzione degli aborti, con un profilo di sicurezza favorevole alle dosi impiegate.
Allo stesso tempo, la qualità complessiva delle evidenze resta limitata, le soglie di Th1/Th2 non sono standardizzate a livello internazionale, i test immunologici non sono raccomandati dalle principali linee guida europee e la maggior parte dei dati proviene da pochi centri altamente specializzati. La conclusione più onesta è quella degli autori stessi: il tacrolimus è una terapia promettente da riservare a pazienti selezionate, all’interno di un percorso diagnostico completo..
Per la coppia che ha alle spalle più transfer negativi, il messaggio non è che esista una pillola risolutiva, ma che il fallimento di impianto ha cause diverse e va indagato con metodo: solo identificando il meccanismo prevalente in quel singolo caso è possibile scegliere, con cognizione di causa, se e quando l’immunomodulazione abbia senso.
