L’ormone della crescita (GH, Growth Hormone) rappresenta uno degli approcci terapeutici adiuvanti più studiati nella procreazione medicalmente assistita, particolarmente nell’ambito della stimolazione ovarica controllata. La sua applicazione clinica si è sviluppata principalmente per pazienti con scarsa risposta ovarica, sebbene il dibattito scientifico sulla sua efficacia rimanga vivace e articolato.
Meccanismi d’Azione Biologici
Meccanismo d’Azione Diretto
Il GH interagisce direttamente con i recettori specifici (GHR) presenti a livello ovarico. Questi recettori sono stati identificati nelle cellule della granulosa, nelle cellule della teca, negli ovociti, nelle cellule del cumulo e nell’endometrio. La presenza di GHR è stata documentata fin dalle prime fasi dello sviluppo follicolare, con un’espressione particolarmente elevata nei follicoli antrali.
L’interazione GH-GHR attiva diverse vie di segnalazione intracellulare promuovendo la proliferazione delle cellule della granulosa, inibendo l’apoptosi follicolare e favorendo la steroidogenesi.
Meccanismo d’Azione Indiretto tramite IGF-1
L’effetto indiretto del GH avviene principalmente attraverso la stimolazione della produzione di IGF-1, sia a livello sistemico (epatico) che locale (ovarico). L’IGF-1 esercita un ruolo cruciale nella follicologenesi, aumentando l’espressione dei recettori per l’FSH nelle cellule della granulosa e potenziando la sensibilità alle gonadotropine.
Evidenze Cliniche nella Stimolazione Ovarica
Popolazione Target: Poor Responders
L’utilizzo clinico del GH si è concentrato principalmente su pazienti definite “poor responders” o con scarsa risposta ovarica. Questa popolazione include donne con età avanzata (≥40 anni), riserva ovarica diminuita (DOR) evidenziata da bassi livelli di AMH (<1,1 ng/ml) o conta dei follicoli antrali (AFC) ridotta (<7), e storia di precedenti cicli IVF con scarsa risposta.
Meta-Analisi e Studi Randomizzati Controllati
Le evidenze scientifiche derivano da numerosi studi randomizzati controllati (RCT) e successive meta-analisi. Una meta-analisi del 2020 condotta da Li et al. ha analizzato 15 RCT coinvolgendo 1.448 pazienti poor responders. I risultati hanno mostrato un miglioramento significativo del tasso di nascite vive (RR 1,74; 95% CI 1,19-2,54), del tasso di gravidanza clinica (RR 1,65; 95% CI 1,31-2,08) e del numero di ovociti recuperati.
Una recente meta-analisi del 2024 ha analizzato 18 RCT con 1.870 pazienti, confermando che il GH migliora il numero di ovociti recuperati (SMD 0,65; 95% CI 0,29-1,00), il numero di embrioni trasferibili (SMD 0,80; 95% CI 0,39-1,21) e i livelli di estradiolo al picco. Tuttavia, l’analisi di meta-regressione non ha evidenziato una relazione lineare significativa tra GH e tassi di gravidanza clinica o nascite vive.
Risultati Controversi
Nonostante i risultati promettenti, esistono evidenze contrastanti. Uno studio australiano del 2019 (LIGHT study) ha documentato tassi di nascite vive del 14,5% nel gruppo GH versus 13,7% nel gruppo placebo, senza differenze statisticamente significative. Similmente, uno studio cinese del 2020 su 3.080 pazienti non ha evidenziato miglioramenti significativi nei tassi di nascite vive.
Il più ampio RCT pubblicato nel 2024 da Kadoch et al., coinvolgendo 288 pazienti normal responders, ha concluso che l’uso empirico del GH non migliora gli outcomes riproduttivi nella popolazione generale IVF.
Protocolli Posologici e Timing
Dosaggi Raccomandati
Le evidenze attuali supportano l’utilizzo di dosi giornaliere comprese tra 4-8 UI durante la fase follicolare del ciclo di stimolazione associata ai migliori effetti terapeutici complessivi in termini di numero di ovociti recuperati, spessore endometriale e riduzione del fabbisogno di gonadotropine15.
Timing di Somministrazione
Il timing di inizio del trattamento varia negli studi clinici. La maggior parte delle ricerche utilizza il GH dall’inizio della stimolazione ovarica fino al giorno del trigger ovulatorio. Alcuni protocolli propongono un pretrattamento di 2-6 settimane prima dell’induzione dell’ovulazione per permettere un’azione più completa durante lo sviluppo follicolare.
Profilo di Sicurezza
Sicurezza a Breve e Lungo Termine
Gli studi sulla sicurezza del GH in contesti riproduttivi mostrano un profilo generalmente favorevole. Una revisione della letteratura del 2022 su 15.809 pazienti trattati con GH per deficit dell’ormone della crescita ha documentato una frequenza di eventi avversi del 51,2%, con solo il 18,8% correlato al trattamento.
Gli effetti collaterali più comuni includono cefalea (11,7%), elevazione dell’IGF-1 (4,8%), dolore addominale (4,3%) e febbre (3,7%). Eventi avversi più gravi come la sindrome del tunnel carpale, edema e disturbi dell’umore sono stati riportati occasionalmente.
Considerazioni Oncologiche
Le preoccupazioni riguardo al potenziale rischio cancerogeno del GH sono state ampiamente investigate. L’analisi del database KIMS ha mostrato un’incidenza de novo di neoplasie comparabile alla popolazione generale (standard incidence ratio 0,92; 95% CI 0,83-1,01). Nelle pazienti con deficit idiopatico/congenito di GH, il rischio risultava addirittura significativamente ridotto.
Indicazioni Cliniche Attuali
Raccomandazioni delle Società Scientifiche
Le principali società scientifiche internazionali mantengono posizioni prudenti sull’utilizzo del GH. La Cochrane Review del 2021 conclude che “l’evidenza è molto incerta sull’effetto del GH sui tassi di nascite vive nei normal responders” e che “nei poor responders, il GH può migliorare i tassi di nascite vive”.
Popolazione Ideale per il Trattamento
Le evidenze attuali supportano l’utilizzo del GH principalmente in:
- Pazienti poor responders secondo i criteri di Bologna
- Donne con età ≥40 anni con buona riserva ovarica
- Pazienti con storia di precedenti fallimenti IVF nonostante stimolazione massimale
Sviluppi Futuri e Ricerca
Biomarcatori Predittivi
La ricerca futura si concentra sull’identificazione di biomarcatori predittivi per selezionare le pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente del trattamento con GH. L’espressione dei GHR nelle cellule della granulosa e i livelli di IGF-1 follicolare rappresentano potenziali marcatori di responsività.
Protocolli Personalizzati
L’approccio futuro prevede lo sviluppo di protocolli personalizzati basati sulle caratteristiche individuali delle pazienti, inclusi età, riserva ovarica, precedenti risposte alla stimolazione e profilo metabolico.
Conclusioni
L’utilizzo dell’ormone della crescita nella stimolazione ovarica rappresenta un’opzione terapeutica con solide basi fisiopatologiche e crescenti evidenze cliniche di efficacia, particolarmente nelle pazienti poor responders. Tuttavia, il dibattito scientifico rimane aperto riguardo ai criteri di selezione delle pazienti, ai protocolli ottimali di somministrazione e al rapporto costo-efficacia.
Le evidenze attuali suggeriscono che il GH può migliorare parametri intermedi come il numero di ovociti recuperati e la qualità embrionaria, ma l’impatto sui tassi di nascite vive rimane oggetto di discussione. L’approccio clinico deve basarsi su una valutazione individualizzata dei rischi e benefici, considerando le caratteristiche specifiche della paziente, le precedenti risposte ai trattamenti e le aspettative riproduttive.
La ricerca futura dovrà concentrarsi su studi multicentrici di ampie dimensioni, con endpoint primari chiaramente definiti e popolazioni omogenee, per fornire evidenze definitive sull’efficacia del GH nei diversi sottogruppi di pazienti. Nel frattempo, l’utilizzo clinico deve essere accompagnato da un counseling dettagliato che includa discussioni sui costi, i potenziali benefici e le limitazioni delle evidenze attuali
