Biologia e produzione dell’AMH
L’ormone anti-mülleriano (AMH) è una glicoproteina appartenente prodotta dalle cellule della granulosa dei follicoli ovarici in fase di crescita, dal stadio primario fino al piccolo stadio antrale. Scoperto inizialmente negli anni ’50 per il suo ruolo nella differenziazione sessuale maschile embrionale, il suo coinvolgimento nella follicologenesi femminile è stato identificato nel 1984 e i primi dosaggi sierici femminili sono stati sviluppati negli anni ’90.
La peculiarità dell’AMH risiede nel suo pattern di espressione: i livelli sono massimi nei follicoli fino a 8 mm di diametro, per poi declinare bruscamente e scomparire nei follicoli di dimensioni superiori, così come nei follicoli atresici e nei corpi lutei. Questo profilo espressivo rende l’AMH un indicatore diretto del cosiddetto pool follicolare in crescita — ovvero la “riserva ovarica funzionale” (FOR, Functional Ovarian Reserve) — piuttosto che un marcatore diretto del numero di follicoli primordiali quiescenti. In altre parole, l’AMH riflette la quota di follicoli che hanno già intrapreso la transizione dal pool primordiale a quello dei follicoli in accrescimento, e che potenzialmente possono ovulare.
Dinamica dell’AMH in funzione dell’età
I livelli sierici di AMH seguono un andamento caratteristico nel corso della vita riproduttiva della donna. Dalla nascita si osserva un progressivo incremento fino a raggiungere un plateau intorno ai 25 anni di età, dopodiché inizia un declino costante che porta a livelli indosabili in corrispondenza della menopausa.
Studi su ampi campioni hanno documentato questa traiettoria con notevole consistenza interetnica, sebbene esistano differenze significative tra popolazioni. Ad esempio, le donne cinesi mostrano un picco più elevato a 25 anni ma un declino più rapido rispetto alle donne europee, mentre le donne afroamericane presentano livelli basalmente più bassi rispetto alle caucasiche, ma con un tasso di declino più lento.
Un dato cruciale è l’ampia variabilità interindividuale: donne della stessa età cronologica possono presentare livelli di AMH molto diversi, il che conferma che l’età anagrafica da sola non è un indicatore affidabile della riserva ovarica.
Vantaggi dell’AMH rispetto ad altri marcatori
L’AMH presenta diversi vantaggi rispetto ai marcatori tradizionali di riserva ovarica:
- Stabilità intra-ciclo: A differenza di FSH, LH ed estradiolo, l’AMH presenta fluttuazioni relativamente contenute durante il ciclo mestruale (variabilità intra-ciclo fino al 20.7%), il che consente il prelievo in qualsiasi giorno del ciclo, semplificando enormemente la gestione clinica .
- Sensibilità superiore: L’AMH tende a declinare prima che l’FSH inizi ad aumentare, rendendolo un marcatore più precoce e sensibile della riduzione della riserva ovarica.
- Migliore correlazione con la risposta ovarica: Studi di correlazione hanno dimostrato coefficienti di correlazione dell’AMH con la conta follicolare antrale più elevati rispetto all’FSH ed estradiolo
Valori di riferimento e cut-off clinici
L’interpretazione dei livelli di AMH richiede la conoscenza dei range di riferimento e dei cut-off clinicamente rilevanti:
| Livello AMH | Interpretazione clinica |
|---|---|
| > 3.0 ng/mL | Riserva elevata; possibile PCOS |
| 1.0 – 3.0 ng/mL | Riserva ovarica normale |
| < 1.0 ng/mL | Riserva ovarica diminuita (DOR) |
| < 0.5 ng/mL | Riserva ovarica gravemente compromessa |
Per quanto riguarda i cut-off specifici nella fecondazione assistita, il consenso ESHRE identifica un AMH < 0.5–1.1 ng/mL come fattore di rischio per scarsa risposta ovarica.
È importante sottolineare che esiste una variazione quasi 20 volte superiore nei cut-off riportati da diversi studi (da 0.1 a 2 ng/mL per la risposta scarsa), legata in parte alle differenze nei kit di dosaggio utilizzati e alla mancanza di uno standard internazionale di riferimento.
AMH e successo della fecondazione assistita
Predizione della risposta ovarica alla stimolazione
Questo è il campo in cui l’AMH esprime il suo massimo valore predittivo. Il livello sierico di AMH consente di:
- Prevedere la risposta scarsa (poor response, < 5 ovociti): Donne con AMH molto basso presentano un rischio significativamente maggiore di cancellazione del ciclo e di recupero di pochi ovociti.
- Prevedere l’iper-risposta e il rischio di OHSS: Livelli elevati di AMH prima della stimolazione ovarica indicano un rischio elevato di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), consentendo l’adozione di protocolli di stimolazione più prudenti e personalizzati.
- Personalizzare il dosaggio delle gonadotropine: Uno studio su 1.329 donne ha dimostrato che la personalizzazione della dose iniziale di gonadotropine basata su AMH e peso corporeo porta a una proporzione maggiore di donne con un recupero ottimale di 8–14 ovociti per ciclo, con meno risposte inadeguate o eccessive e minore necessità di misure preventive per l’OHSS.
Numero di ovociti recuperati
Esiste una correlazione lineare robusta tra livelli di AMH e numero di ovociti recuperati dopo stimolazione. In uno studio su donne sotto i 35 anni, il gruppo con AMH elevato (> 1.5 ng/mL) recuperava in media 14.2 ovociti, contro 9.3 nel gruppo intermedio (0.6–1.5 ng/mL) e 7.0 nel gruppo basso (< 0.6 ng/mL).
Tassi di gravidanza e nati vivi
La relazione tra AMH e gravidanza è più complessa e sfumata. In un ampio studio svedese (Brodin et al., JCEM 2013), il tasso di nati vivi per ciclo avviato aumentava dal 10.7% nelle donne con AMH < 0.84 ng/mL al 30.8% nelle donne con AMH > 2.94 ng/mL. L’AMH era indipendentemente significativo nella predizione di gravidanza e nato vivo, e le probabilità di nato vivo aumentavano del 42% per ogni livello di AMH superiore.
Tuttavia, questo dato va contestualizzato in funzione dell’età:
- Donne sotto i 36 anni: I livelli di AMH non predicono significativamente il tasso di gravidanza. Indipendentemente dalla concentrazione di AMH, le donne giovani mantengono tassi di gravidanza comparabili, suggerendo che la qualità ovocitaria — determinata primariamente dall’età — predomina sulla quantità.
- Donne sopra i 35–40 anni: L’AMH acquista maggiore valore predittivo per gli esiti riproduttivi.
- Donne oltre i 40 anni con AMH molto basso: In una coorte di 7.819 pazienti ≥ 41 anni, livelli molto bassi di AMH (< 0.4 ng/mL) erano associati a una riduzione del 75% delle probabilità di nato vivo rispetto a donne della stessa età con AMH elevato (> 2.8 ng/mL).
Un dato fondamentale è che non esiste un livello di AMH al di sotto del quale la gravidanza sia impossibile. Anche in pazienti con AMH molto basso (< 0.2 ng/mL), sono state documentate gravidanze e nati vivi, sebbene con tassi significativamente ridotti. Un caso report del 2025 documenta una donna di 35 anni con AMH di 0.072 ng/mL che ha concepito spontaneamente tre volte.
AMH e qualità embrionaria
L’AMH è primariamente un marcatore quantitativo (numero di ovociti) piuttosto che qualitativo (qualità ovocitaria). Uno studio su cicli con test genetico preimpianto per aneuploidie (PGT-A) ha dimostrato che l’AMH predice indipendentemente il tasso di aneuploidia embrionaria, ma non il tasso di nato vivo per trasferimento, suggerendo che il vantaggio dell’AMH elevato si esprima principalmente attraverso una maggiore disponibilità di embrioni tra cui selezionare.
AMH e condizioni cliniche specifiche
PCOS (Sindrome dell’Ovaio Policistico)
Nella PCOS, i livelli di AMH sono marcatamente elevati, tipicamente superiori a 3.14–4.45 ng/mL, a causa della densità di follicoli pre-antrali e piccoli antrali che è circa 6 volte superiore rispetto alle ovaie normali. L’elevata espressione di AMH nella PCOS rallenta la crescita follicolare, contribuendo al fenomeno di “accumulo” follicolare caratteristico della sindrome.
Endometriosi
Nelle donne con endometriosi ovarica, e ancor più in quelle con pregressa chirurgia per endometriomi, si osservano livelli ridotti di AMH e un rischio elevato di cancellazione del ciclo di FIV, specialmente in associazione con FSH elevato.
Preservazione della fertilità
L’AMH riveste un ruolo importante nella consulenza per la preservazione della fertilità, in particolare nelle pazienti oncologiche. In una revisione sistematica, livelli basali di AMH compresi tra 2.1 e 2.8 ng/mL prima della chemioterapia erano associati a tassi di nati vivi del 35–42% utilizzando ovociti/embrioni criopreservati.
Fattori che influenzano i livelli di AMH
Diversi fattori possono modificare i livelli sierici di AMH indipendentemente dalla reale riserva ovarica, e la loro conoscenza è essenziale per una corretta interpretazione clinica:
- Contraccettivi ormonali: Riducono l’AMH del 14–55%, con effetto reversibile dopo la sospensione (da attendere almeno 2 mesi prima del dosaggio).
- BMI: Correlazione negativa; l’obesità è associata a livelli di AMH più bassi.
- Vitamina D: Variazione stagionale fino al 18% (livelli più bassi in inverno); la supplementazione acuta di vitamina D3 può aumentare transitoriamente l’AMH.
- Etnia: Differenze significative tra popolazioni.
Limiti e prospettive
Nonostante il suo indiscusso valore clinico, l’AMH presenta limiti importanti:
- Mancanza di uno standard internazionale: I diversi kit commerciali utilizzano range e coefficienti di variazione differenti, rendendo difficile il confronto tra laboratori e l’applicazione di cut-off universali.
- Marcatore quantitativo, non qualitativo: L’AMH riflette il numero di follicoli disponibili, non la qualità intrinseca degli ovociti. La qualità ovocitaria resta primariamente età-dipendente.
- Non è un motivo di esclusione dalla FIV: L’ASRM sottolinea che valori estremamente bassi di AMH non devono essere utilizzati per rifiutare il trattamento.
- Predizione della menopausa: Sebbene promettente, il valore aggiunto dell’AMH rispetto alla sola età nella predizione dell’epoca menopausale è modesto e il dosaggio routinario per questa finalità non è attualmente raccomandato.
Conclusioni
L’AMH rappresenta oggi il marcatore sierico più affidabile per la valutazione quantitativa della riserva ovarica. Il suo impatto clinico è massimo nella personalizzazione dei protocolli di stimolazione ovarica controllata, dove consente di ottimizzare il dosaggio delle gonadotropine, ridurre il rischio di OHSS e minimizzare le cancellazioni per risposta scarsa. Per quanto riguarda la predizione dell’esito gravidico, l’AMH è significativamente correlato ai tassi di gravidanza e di nato vivo soprattutto nelle donne in età riproduttiva avanzata, mentre nelle donne giovani il suo valore predittivo per la gravidanza è limitato. In ogni caso, l’AMH non va mai utilizzato come unico criterio per escludere una donna dalla fecondazione assistita: la decisione clinica deve sempre integrare età, AFC, anamnesi riproduttiva e contesto individuale della paziente.
